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兩種抗生素是屬于不同類別的抗生素，殺菌機制以及抗菌譜，治療的疾病，副作用等都是不同的，青霉素是屬于青霉素類抗生素，主要是通過抑制細菌細胞壁的合成來發揮殺菌作用的，而紅霉素屬于大環內酯類的抗生素，主要是通過抑制細菌蛋白質合成來抗菌的。
抗菌譜也是不一樣的，青霉素主要是窄譜的抗生素，主要是對溶血性鏈球菌，還有肺炎鏈球菌等有良好的抗菌作用，對于其他的革蘭氏陰性菌作用是比較差的，而紅霉素除了對革蘭氏陽性菌都有很好的活性以外，還對軍團菌肺炎以及支原體衣原體等有作用。
青霉素主要適用于敏感的細菌導致的各種感染，比如肺炎，還有心內膜炎等。此外對于溶血性鏈球菌引起的感染比如咽炎，扁桃體炎，還有肺炎鏈球菌引起的中耳炎，腦膜炎等都是首選的一個藥物。紅霉素主要是作為青霉素過敏患者的替代用藥，常適用于肺炎支原體，還有肺炎衣原體引起的肺炎，還有可以用于軍團菌病。
副作用的話青霉素的主要的副作用就是會出現過敏反應，過敏反應是比較常見的，所以青霉素在使用前是需要做皮試的，而紅霉素主要的反應就是胃腸道反應，會有腹瀉，惡心，嘔吐等。過敏反應是比較少的，一般是不需要做皮試的。
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