作者：仲崇星 北京豐臺醫院(橋南部)

目的:
在蒽環類藥物化療中加入卡鉑(Cb)可改善病理完全緩解(pCR)，卡鉑加紫杉烷方案在三陰性乳腺癌中也產生了令人鼓舞的pCR率(TNBC)。NeoSTOP多地點隨機II期試驗的目的是評估不含蒽環類藥物和含蒽環類藥物的新輔助卡鉑方案的療效。
患者和方法:
年齡≥18歲的I-III期TNBC患者被隨機(1:1)接受紫杉醇(P)每周× 12加卡鉑AUC6每21天× 4，然后阿霉素/環磷酰胺(AC)每14天× 4 (CbP → AC，A組)，或卡鉑AUC6 +多西他賽(D)每21天× 6 (CbD，B組)。評估間質腫瘤浸潤淋巴細胞(sTIL)。主要終點是乳房和腋窩的pCR。其他終點包括殘余癌癥負擔(RCB)、毒性、成本、無事件(EFS)和總生存期(OS)。
結果:
100名患者被隨機分組；手臂A(n= 48)或臂B(n= 52).A組的pCR為54% [95%可信區間(CI)，40%–69%]，b組為54%[95% CI，40%–68%]。兩組的RCB 0+I率均為67%。pCR患者的sTIL密度中值在數值上高于殘留疾病患者(20%比5%；P= 0.25).在中位數為38個月的隨訪中，兩組的EFS和OS相似。與B組相比，A組的3/4級不良事件更常見，其中最顯著的差異是中性粒細胞減少癥(60%比8%；P%3C 0.001)和發熱性中性粒細胞減少癥(19%對0%；P%3C 0.001)。有一例因急性白血病導致的治療相關死亡(A組)。B組的平均治療費用低于A組(P= 0.02).
翻譯關聯
在蒽環類藥物為基礎的化療中加入新輔助卡鉑可提高三陰性乳腺癌的病理完全緩解率(pCR ),但長期益處尚不清楚。不含蒽環類抗生素的鉑-紫杉烷新輔助方案也顯示出令人鼓舞的pCR率和生存結果。本隨機研究中采用的卡鉑加多西他賽(CbD)方案與含蒽環類藥物的卡鉑加紫杉醇然后阿霉素加環磷酰胺的方案相比，pCR率和殘余癌負荷0+I相似，但具有更有利的毒性特征。此外，兩個治療組的無事件生存率和總生存率也相似。對于不適合蒽環類藥物治療的患者，CbD方案是一種可耐受的有效替代方案，也可以作為添加新型抗癌藥物以及新輔助治療降級試驗的良好基礎。
介紹
三陰性乳腺癌(TNBC)占美國所有乳腺癌的15%,其定義為雌激素受體(er)和孕激素受體(PgR)的表達缺失以及ERBB2 (HER2)過表達和/或基因擴增的缺失。與其他乳腺癌亞型相比，TNBC與較差的長期預后相關(1, 2).全身化療可降低TNBC病患者的死亡和復發風險，建議用于I期(T %3E 1 cm)-III期TNBC病患者(3, 4).對新輔助化療的病理反應是長期結果的一個很好的替代指標。病理完全緩解(pCR)的實現與良好的長期結果相關，相反，TNBC患者中殘留疾病的存在與高復發風險相關(1, 5, 6).
最近的研究表明，在蒽環類和紫杉類聯合方案中加入新輔助藥物卡鉑可以提高TNBC的pCR率(7, 8).然而，這種pCR率的提高是以毒性增加為代價的，在TNBC蒽環類和紫杉類聯合用藥中加入新輔助鉑類的長期益處尚不清楚.因此，在TNBC，人們對探索不含蒽環類藥物的卡鉑加紫杉烷為基礎的新輔助化療方案越來越感興趣。蒽環類和不含環磷酰胺的化療方案在治療環境中也很有吸引力，因為暴露于這些藥物與較小但嚴重的晚期風險相關.在TNBC，新輔助卡鉑加紫杉烷方案已顯示出令人鼓舞的療效和良好的毒性反應。WSG-ADAPT-TN試驗表明，12周卡鉑加nab-紫杉醇方案的pCR率為45.9%，18周卡鉑加多西紫杉醇方案也產生高pCR率.重要的是，使用鉑-紫杉烷方案獲得pCR的患者在沒有輔助蒽環類藥物.
我們假設在I-III期TNBC患者中，含卡鉑無蒽環類和含蒽環類的新輔助化療方案將產生相當的pCR率
討論
NeoSTOP研究表明，CbD的非蒽環類雙藥物方案產生的pCR和RCB 0+I率與CbP+AC的四藥物方案相似，但具有更有利的毒性特征、更高的治療完成率和更低的醫療費用。我們還表明，EFS和OS在兩臂中大致相似。
蒽環類藥物和環磷酰胺雖然對乳腺癌的治療非常有效，但具有較小但嚴重的長期風險(繼發性白血病/骨髓增生異常綜合征和心肌??；參考文獻。11–13).事實上，在我們的研究中，蒽環類藥物組有一例致命的繼發性白血病?？ㄣK/多西他賽方案將這些嚴重的長期毒性降至最低。在本試驗中，先用CbP再用AC的pCR率(54%)與之前采用該方案的隨機試驗中報道的結果一致(在CALGB 40603和BrighTNess試驗中，pCR率分別為54%和58%；參考文獻。8, 9).六個周期的CbD的pCR率為54%,這也與以前的報道一致，并且在數字上似乎高于幾個使用經典的新輔助蒽環類和紫杉類藥物組合的試驗報道的pCR率，在這些試驗中，28 %- 39%的TNBC患者達到pCR率(15, 27–29).與一些當代新輔助試驗相比，NeoSTOP包括一個低風險人群(17%的I期疾病)，這可能會影響觀察到的pCR率。然而，排除I期疾病患者后的敏感性分析顯示兩組的pCR率沒有變化(A組= 54%，B組= 50%)。由于這項研究在美國的一些機構中招募了患者，因此與其他當代較大的國際試驗相比，NeoSTOP中淋巴結陽性疾病患者的比例(30%)略低(BrighTNess為43%；參考文獻。8).在我們的研究中，獲得pCR的患者(任一組)沒有接受進一步的輔助化療，殘留疾病的患者根據治療醫師的建議接受輔助化療。我們觀察到在獲得pCR的患者中EFS和OS非常好，而在有殘留疾病的患者中結果不佳，這與已發表的文獻一致(1, 5, 6).鑒于試驗規模較小，應謹慎看待這些生存結果。一項更大規模的CbD方案新輔助研究(普通= 190)之前曾報道，在未使用蒽環類輔助藥物的情況下，獲得pCR的患者表現出極佳的3年無復發生存率(90%)和OS (94%)，因此表明使用該方案獲得pCR的患者可以安全地避免使用蒽環類藥物(16).
雖然它提供了有趣的數據來支持新輔助卡鉑/紫杉烷方案，但我們的研究確實有一些局限性。雖然是隨機的，但這是一個小規模的II期試驗，并不是作為非劣效性研究設計的。合乎邏輯的下一步是在III期試驗中證實這些發現。然而，一項顯示兩種化療方案非劣效性的適當的III期試驗需要超過2500名患者的樣本量。在當前時代，TNBC的大多數臨床研究調查都集中在較新的藥物(免疫檢查點抑制劑、靶向PI3K/AKT途徑的藥物等)上。)，評估兩種臨床可用的常規化療方案的等效性的試驗不太可能吸引患者或吸引資助機構。這項研究也不是為了解決包括或排除新輔助卡鉑的優點，因此，不能對這個問題提供任何見解。然而，在已經決定將卡鉑納入新輔助治療的情況下，我們的研究確實為無蒽環類藥物的兩種藥物替代方案的有效性提供了證據，這兩種藥物似乎具有相似的療效，但與四種藥物相比具有更好的毒性。該方案也為需要新輔助化療但不適合蒽環類藥物的患者提供了一種有效的替代方案。
腫瘤免疫微環境在TNBC的預后和對化療的反應中起重要作用。多項研究已經證實了預處理腫瘤組織中sTILs的增加與更高的pCR和改善的長期結果之間的聯系，并且該觀察結果跨越了幾項試驗中的不同化療方案(30–34).在我們的研究中，盡管sTILs和pCR之間存在數量上的聯系，但這種差異在統計學上并不顯著，可能是由于樣本量較小。有趣的是，在以鉑類為基礎的化療中，我們注意到在基線sTIL密度≥20%的患者中，pCR率高達70%。這些發現表明，基線sTILs可以識別pCR可能性高的患者，這些患者有可能被考慮進行治療降級試驗(例如，省略免疫治療和化療方案/持續時間的降級)。正在對預處理腫瘤組織和血液進行其他轉化研究，以探索預測病理反應的生物標志物。
在我們的研究中觀察到的先CbP后AC的毒性特征與之前報道的該方案的毒性特征相當。在最近的BrighTNess試驗中，3-4級貧血的發生率為17%(在CbP治療階段；未報告整個治療期間的比率)，發熱性中性粒細胞減少癥的比率也為17%。已知在每周紫杉醇中加入卡鉑與紫杉醇給藥劑量的減少有關(8, 9).在我們的試驗中，A組的卡鉑和紫杉醇階段按照方案在12周內完成。通過將允許時間延長到12周以上，可以改善這種方案的紫杉醇劑量給藥。BrighTNess試驗允許給予卡鉑和紫杉醇超過16周，這導致給予更高比例的紫杉醇劑量。本研究中使用的CbD方案耐受性良好，與之前的報告一致(15, 16).成本分析表明，與先CbP后AC相比，CbD方案具有較低的醫療費用。我們報道了CbD比CbP有更好的耐受性，其次是AC使用常規CTCAE毒性；然而，本研究沒有收集患者報告的結果，因此我們無法從患者的角度提供任何關于兩種方案毒性的見解。
鑒于其良好的耐受性，CbD化療骨架也非常適合于治療升級試驗，其中額外的藥物(例如，檢查點抑制劑)與化療結合。最近，來自KEYNOTE-522研究的結果顯示，在卡鉑加紫杉醇的基礎上添加pembrolizumab(一種抗程序性死亡1 mAb ),然后進行基于蒽環類藥物的化療，顯著改善了II或III期TNBC患者的pCR，從51.2%提高到64.8%35).在我們的研究中，CbP后接AC和CbD方案的pCR相似，更易耐受的CbD方案也可以作為免疫治療組合的一個極好的替代新佐劑骨架。一項正在進行的II期試驗正在評估TNBC I-III期CbD加pembrolizumab的六個周期(NCT03639948)。
總之，我們提供的證據表明，對于早期TNBC患者，卡鉑加多西他賽方案獲得了令人鼓舞的pCR和生存率，這似乎與紫杉烷-卡鉑加AC相似，但患者和財務毒性更低。該方案為不適合使用蒽環類藥物的患者提供了一種安全的替代方案，也應進一步探索新輔助化療降級策略。