作者：喬蕾 北京市西城區(qū)廣安門外街道車站西街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站

從2017CDS指南來看，二甲雙胍仍然是單藥治療首選藥物，相信大家都認(rèn)識到了他的卓越地位，毫無疑問，二甲雙胍就是降糖中的“C位一哥”。磺脲類藥物，緊隨其后，由于其可靠的臨床療效和降低微血管、大血管并發(fā)癥的遠期獲益，在2017版CDS指南中，仍然占據(jù)著單藥治療備選和二聯(lián)治療的首選位置，也是目前臨床使用最為廣泛的藥物。1942年法國科學(xué)家研究磺胺類藥物對傷寒桿菌抑制作用的同時，發(fā)現(xiàn)這類藥物存在明確的降血糖作用，而且是通過胰腺實現(xiàn)的。在隨后10年的研究中，人們合成了第一代磺脲類降糖藥，氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等系列，開創(chuàng)了非依賴胰島素注射治療糖尿病的先河，并促進了口服降糖藥歷史的發(fā)展。

第一代磺脲類藥物曾經(jīng)被廣泛使用。然而，多年的臨床應(yīng)用表明，由于其與磺脲類受體親和力低，脂溶性差，細胞膜通透性不強等缺陷，常需口服較大劑量才能發(fā)揮降糖作用。（如甲苯磺丁脲一次劑量需500mg），同時由于低血糖風(fēng)險、肝功能損害等不良反應(yīng)，目前臨床上已較少使用。

與第一代相比，新一代磺脲類降糖藥的作用方式、代謝方式，以及藥物相互作用均得到不斷的改進，具有降糖作用強、不良反應(yīng)少，失效率低等優(yōu)勢。

新一代磺脲類主要包括格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齊特和格列美脲。這張表總結(jié)了各個磺脲類的作用特點，雖然磺脲類藥物降糖幅度都在1%-2%，但其作用時長、代謝產(chǎn)物、低血糖風(fēng)險等都各不相同，歸根到底，分子結(jié)構(gòu)的差異性導(dǎo)致了藥代動力學(xué)特點的差異，進而導(dǎo)致在臨床上療效和安全性的不同。那么今天，我們分子結(jié)構(gòu)和臨床療效兩個方面逐一了解新一代磺脲類藥物的同與異。磺脲類藥物都有著共同的母核結(jié)構(gòu)-苯磺酰脲基團，這是決定磺脲類藥物降血糖活性的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。也是決定著共同的作用機制—促進胰島β細胞分泌胰島素。

正常人體中，當(dāng)血液中葡萄糖濃度升高后，葡萄糖在氧化分解過程中釋放大量的能量， ATP含量增多，阻斷ATP敏感型鉀離子通道，（進而抑制了鉀離子的外流，）使細胞膜內(nèi)的電位升高，激活電壓依賴型的鈣離子通道，去極化達到該細胞膜的閾電位，使細胞便發(fā)生了興奮——通過胞吐的方式分泌胰島素。

但是T2DM患者中，機體利用葡萄糖轉(zhuǎn)化成能量的能力減弱，因此磺脲類藥物通過與胰島β細胞膜上受體結(jié)合，促進胰島β細胞膜上ATP敏感性鉀離子通道的關(guān)閉，抑制鉀離子外流，激活電壓依賴型的鈣離子通道，使β細胞膜去極化，促使含有胰島素的小囊泡向B細胞表面移動，并釋放胰島素。隨著R1和R2位取代基的不同，藥物起效時間、半衰期等都有不同。除了格列齊特外，R2位取代的均為環(huán)己基，增加了降血糖活性。此外格列美脲R2取代基為甲基環(huán)己基，甲基阻礙了如格列喹酮等其他藥物分子環(huán)己烷上的羥基化反應(yīng)，可能是期作用更長效的一個原因。我們再來看看R位的取代情況：一般來說R位由芳香胺烷基等取代，可使藥物吸收迅速，與血漿蛋白結(jié)合率高。磺脲類與血漿蛋白結(jié)合率都在90%以上，其中格列喹酮最高約99%。格列喹酮R位由異喹啉環(huán)取代，格列齊特由甲基取代，格列吡嗪由吡嗪酰胺取代，格列本脲和格列美脲為苯甲酰胺的衍生物。

分子結(jié)構(gòu)不同帶來的第一個差異就是結(jié)合位點的不同：研究表明：在磺脲類受體上，有兩個結(jié)合位點，結(jié)合位點A是磺脲類受體特有的結(jié)合位點，此外還有苯甲酰胺結(jié)合位點。可以看到格列美脲和格列本脲同時作用于兩個結(jié)合位點，可能是作用時間更長效的原因之一，但同時因為解離更慢，胰島素長時間保持高水平狀態(tài)，發(fā)生低血糖風(fēng)險相對更高。

第二個差異表現(xiàn)在對心肌細胞和血管平滑肌細胞選擇性的不同：因為鉀離子通道不僅分布在胰島β細胞上，同時也分布在在心肌細胞和血管平滑肌細胞上。如果磺脲類藥物對受體無選擇性，在作用與胰島β細胞KATP通道的同時也會阻斷心肌細胞和血管平滑肌細胞的KATP通道，抑制缺血預(yù)適應(yīng)和血管擴張。

因此，有研究根據(jù)將磺脲類藥物的選擇性分為特異性和非特異性兩類，特異性包括格列喹酮和格列齊特，非特異性包括格列美脲、格列本脲和格列吡嗪。