作者：李晶晶 北京市中關(guān)村醫(yī)院

貝特類降脂劑對動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)理的初步探討

貝特類（纖維酸衍生物）是一種常見的降血脂藥物，它能明顯地降低三酸甘油，并能使LDL-C和HDL-C增加。由于大量的臨床實(shí)驗(yàn)證明，貝特類在臨床上正逐步受到關(guān)注。其作用機(jī)理與其活化過氧化物酶活化受體α（PPARα）有很大關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，貝特類對動(dòng)脈粥樣硬化的抑制作用，除具有調(diào)脂作用外，還可改善非脂質(zhì)性危險(xiǎn)因子?，F(xiàn)就其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)理進(jìn)行綜述。

1種貝特類藥物對血脂代謝的影響

1.1.提高脂蛋白脂酶活性的貝特類在轉(zhuǎn)錄水平上能誘導(dǎo)脂蛋白脂酶的表達(dá)，從而促進(jìn)甘油三酯含量高的脂蛋白（LDL，乳糜，和中間密度脂蛋白）微粒中的甘油三酯組分進(jìn)行水解[1]。另外，活化 PPARα能降低肝臟細(xì)胞載脂 CⅢ（Apo-CⅢ）基因的轉(zhuǎn)錄，而不會(huì)對其產(chǎn)生影響，因此能降低甘油三酯的脂蛋白中Apo-CⅢ/ApoE的比例，從而提高其清除率。

1.2促進(jìn)肝中脂肪酸的吸收及肝內(nèi)甘油三酯的合成，在動(dòng)物試驗(yàn)中，貝特類能誘導(dǎo)肝內(nèi)的脂肪酸運(yùn)輸和乙酰輔酶 A的合成，從而促進(jìn)肝臟對脂肪酸的吸收和轉(zhuǎn)化，從而增加脂肪酸在β-氧化過程中的分解速率，從而降低其合成的程度，從而降低其合成的程度，從而實(shí)現(xiàn)由合成甘油三酯轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅岱纸?。貝特類還能影響人體的脂肪酸攝取、轉(zhuǎn)化和分解代謝。另外，貝特類還能抑制脂肪組織中的荷爾蒙敏感脂酶，從而降低其產(chǎn)生，從而進(jìn)一步抑制肝內(nèi)甘油三酯的合成。

1.3提高 HDL的含量，并促進(jìn)其反向運(yùn)輸 PPARα，可以活化 HDL代謝中的5個(gè)關(guān)鍵基因，它們通過調(diào)控 HDL的表達(dá)來調(diào)節(jié) HDL的代謝：一方面，通過對Apo-AI、Apo-AII、脂蛋白脂肪酶基因的表達(dá)來促進(jìn) HDL的合成；另外，三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體A1、CD-36、 B型清道夫受體等三種高密度脂蛋白受體的表達(dá)，使其更快地排出體外，并被肝細(xì)胞吸收，促進(jìn)膽固醇的逆向運(yùn)輸。

1.4降低 VLDL與 HDL間中性脂質(zhì)的交換

貝特類能有效地降低血清甘油三酯含量，抑制脂轉(zhuǎn)蛋白的活性，并能降低 VLDL與 HDL間的中性脂（甘油三酸酯和膽固醇）的交換，從而防止 HDL和Apo-AI的生成，從而減緩 HDL和Apo-AI的清除速度[3]。

另外，貝特類還能提高 LDL與 LDL受體的親合性，從而加速 LDL的清除。

2種貝特抗炎活性研究

核因子κ B （NF-κ B）對多種炎癥因子（IL-2、IL-6）、粘附分子（VCAM-1,ICAM-1）和趨化因子（MCP-1）具有重要的調(diào)控作用。貝特類藥物可以促進(jìn)NF-κ B細(xì)胞的活化，促進(jìn)NF-κ B細(xì)胞的活化，從而抑制NF-κ B所致的炎性因子基因轉(zhuǎn)錄活性，從而減少炎癥反應(yīng)。另外，貝特類還能通過生理途徑影響c-Jun氨基末端，使其與 DNA的結(jié)合活性下降，進(jìn)而調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。

另外，貝特類對 C反應(yīng)蛋白（CRP）的表達(dá)有一定的抑制作用，而且這種作用與其降血脂無關(guān)。有研究顯示，非諾貝特對高血脂患者的高敏 CRP有明顯的下降作用。

TNF-α（TNF-α）是一種具有多種生物活性的細(xì)胞因子。PPAR-α激動(dòng)劑對內(nèi)脂多糖介導(dǎo)的TNF-α的表達(dá)有一定的劑量依賴性[7]。非諾貝特對高甘油三酯患者TNF-α血漿濃度有明顯的下降作用。

IL-6是一種具有多種免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。PPAR-α激活劑能明顯抑制IL-6的表達(dá)，并能明顯減少高血脂患者血漿IL-6水平。

另外，非諾貝特對 IIb高血脂患者 IIb患者IL-1β的產(chǎn)生有明顯的抑制作用[10]。

CD40-CD40L是一種重要的細(xì)胞信號通路，它參與了血管病變的形成和發(fā)展。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，非諾貝特能明顯減少 CRP誘發(fā)的CD40和CD40L的表達(dá)。

此外，臨床試驗(yàn)也表明非諾貝特對混合型高血脂患者的CD40L、IL-1α均有一定的抑制作用。

3種 Beta對凝血-纖溶系統(tǒng)影響的研究

高血脂往往伴隨著凝血-纖溶系統(tǒng)的異常，其中甘油三酯濃度的增高對凝血和纖溶作用的影響很大。越來越多的研究顯示，貝特類具有一定的凝血-纖溶作用，它可以降低IV-Polymphosphase復(fù)合物，凝血因子Ⅱ，片段F1+2，以及血小板的活力，從而減少纖維溶酶原活化抑制劑的生成[5,13,14]。

另外，貝特類還能減少在基礎(chǔ)狀態(tài)和IL-6的誘導(dǎo)下的人肝細(xì)胞中的纖維蛋白原β基因的表達(dá)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特對纖維蛋白原和某些凝血素的含量均有一定的影響。姜妮等

結(jié)果表明：苯扎貝特對青年期生存期心肌炎有明顯的抑制作用，并能明顯降低心肌炎的發(fā)生。Branchi等[15]比較了幾種不同的貝特類和他汀類調(diào)脂藥物對血漿纖維蛋白原的作用，發(fā)現(xiàn)非諾貝特、苯扎貝特治療4個(gè)月后，其血漿纖維蛋白原含量下降10%~15%。

4種貝特抑制胰島素抵抗及脂聯(lián)素的作用

脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的具有生物活性的多肽。脂聯(lián)素是一種能提高骨骼肌細(xì)胞脂肪酸氧化及糖吸收的激素，能顯著提高胰島素的糖異生效應(yīng)，并能抑制肝臟糖元的合成。提高血清脂聯(lián)素的濃度或者提高其對局部的敏感度，可以防止或治療與代謝綜合癥、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化癥等相關(guān)的胰島素抵抗。

PPAR-α激動(dòng)劑能提高胰島素抵抗模型的胰島素敏感性，降低體內(nèi)脂肪水平。其機(jī)理是通過降低脂肪酸介導(dǎo)、胰島素刺激的葡萄糖在骨骼肌肉中的分布、降低甘油三酯的濃度，從而提高胰島素的敏感性。另外，貝特類還能促進(jìn)胰島β細(xì)胞的胰島素分泌，促進(jìn)細(xì)胞表面脂聯(lián)素受體的表達(dá)，從而提高胰島素的耐受性[5,17,18]。

一系列的臨床研究也顯示貝特類能有效地抑制脂聯(lián)素的表達(dá)及胰島素抵抗。在代謝綜合征患者中，非諾貝特可以提高胰島素抵抗。在不減重的情況下，對原發(fā)高甘油三酯的患者，非諾貝特仍然能使其血漿甘油三酯下降，HDL-C增高，脂聯(lián)素水平明顯提高，胰島素耐受性明顯提高。這表明非諾貝特提高脂聯(lián)素的水平與降低體內(nèi)脂肪含量無關(guān)[6]

“……”另外一項(xiàng)研究還顯示，聯(lián)合使用非諾貝特單藥和阿托伐他汀聯(lián)合治療混合型

高血脂患者血清脂聯(lián)素濃度升高，胰島素抵抗得到明顯改善，阿托伐他汀單獨(dú)使用未見明顯效果[20]。

5種貝特類藥物對血管內(nèi)皮的影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移是其形成的主要原因。在動(dòng)脈粥樣硬化后期，血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移會(huì)導(dǎo)致斑塊破裂出血的發(fā)生。同時(shí)，新生血管的生成也為炎癥因子的侵入提供了一個(gè)重要途徑。PPAR-α激活劑能有效地抑制大血管和微血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，從而防止由代謝異常引起的血管病變。非諾貝特在10微摩爾/L時(shí)具有明顯的抗遷移活性，20微摩爾/L時(shí)對 VEGF的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移有明顯的抑制作用。

內(nèi)皮功能障礙是冠心病發(fā)生的重要原因。內(nèi)皮功能不全時(shí)，可使血管壁發(fā)生炎性細(xì)胞粘附，釋放出炎性物質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)凝血機(jī)制的血栓。因此，對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)與增強(qiáng)，是預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵。環(huán)丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特等藥物對血管內(nèi)皮血管收縮有顯著的促進(jìn)作用，但吉非貝齊不具有這種效應(yīng)。其作用機(jī)制主要有兩個(gè)方面：第一，血液流動(dòng)介導(dǎo)的內(nèi)皮血管擴(kuò)張功能與血漿總膽固醇、低密度脂蛋白 C及非HDL-C有顯著的相關(guān)性；其次， PPAR-α激動(dòng)劑能夠促進(jìn) NOS的產(chǎn)生，減少血管壁的氧化壓力，提高 NOS的活性，從而提高內(nèi)皮細(xì)胞的功能[13,21,22]。

綜上所述，貝特類是一種多效性的降脂藥，但它的治療效果是否取決于它的不調(diào)脂效果，還沒有一個(gè)明確的結(jié)論。貝特是一種具有臨床應(yīng)用價(jià)值僅次于他汀類藥物的貝特類藥物，在世界范圍內(nèi)的市場份額超過了4億美元，而我國的貝特類藥物在國內(nèi)的比例在13%~15%左右，其中進(jìn)口藥品約占了一半，主要是德國寶靈曼（苯扎貝特）的必調(diào)脂（苯扎貝特），法國（利博福尼）的立平脂（非諾貝特），德國史達(dá)德（史達(dá)德）的脂康平（苯扎貝特）等。